近日，我國首臺擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)商業(yè)場發(fā)射透射電子顯微鏡（以下簡稱透射電鏡）TH-F120完成了首單客戶交付，正式開啟了國產(chǎn)透射電鏡的科研應(yīng)用。該透射電鏡由廣州生物島實驗室領(lǐng)銜研制，由廣州慧炬科技有限公司負(fù)責(zé)生產(chǎn)和商業(yè)化運營，產(chǎn)品的出現(xiàn)打破了透射電鏡100%依賴進(jìn)口的局面，是中國電子顯微技術(shù)的重大突破。而如今完成首單交付，更是國產(chǎn)高精尖科學(xué)儀器發(fā)展過程中具有里程碑意義的大事件。
透射電鏡具有超高分辨率，國際上最領(lǐng)先的透射電鏡觀察精度可達(dá)納米級別，這對于微觀領(lǐng)域的科研和產(chǎn)業(yè)發(fā)展十分重要，已廣泛用于新一代信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)、生物醫(yī)藥行業(yè)。透射電鏡利用了哪些科學(xué)原理？它在哪些方面極具科研及應(yīng)用價值？在廣州，還有哪些重要的科學(xué)儀器正在積極研發(fā)？本期《科技周刊》，我們將帶您了解廣州產(chǎn)透射電鏡的奧秘。
2024年全國電子顯微學(xué)學(xué)術(shù)年會期間，不少觀眾前去了解國產(chǎn)透射電鏡。
科學(xué)原理
電子高速穿過觀察物后成像
廣州慧炬科技有限公司首席技術(shù)官郭志成告訴記者，人的眼睛要看清東西，必須要有光源，與光學(xué)顯微鏡不同，透射電鏡是以電子作為“光源”，電子加速后通過電磁透鏡匯聚照射并穿過樣品，再通過后面的透鏡進(jìn)行放大觀察。其原理有點像我們觀看皮影戲一樣。
精細(xì)度遠(yuǎn)超光學(xué)顯微鏡
人類為何要發(fā)明透射電鏡？那是因為科學(xué)家所能制作的最精密的光學(xué)顯微鏡，也無法看清小于0.2微米的細(xì)微結(jié)構(gòu)，要想實現(xiàn)對更微觀世界的觀察，就必須選擇波長更短的“光源”，以提高顯微鏡的分辨率。于是，以電子束為光源的透射電鏡應(yīng)運而生，由于電子束的波長要比可見光和紫外光短得多，透射電鏡便可以觀察到更精細(xì)的微觀世界。如今，人類發(fā)明的透射電鏡可以觀察到的最小尺度已達(dá)0.1（0.039）納米，也就是原子的尺度。
“透射電鏡的制作工藝十分復(fù)雜，技術(shù)壁壘很高，每個零件組裝都非常精細(xì)，需要不斷在錯誤中積累經(jīng)驗。我們一直在邊工作邊學(xué)習(xí)，盡管研發(fā)過程很枯燥，但每當(dāng)我們突破一個技術(shù)難點時，大伙兒就會非常開心。比如，當(dāng)我們在實驗室內(nèi)終于見到那個照射樣品所必需的光斑時，就讓我們非常高興。我們?yōu)榇烁冻隽司薮蟮呐Γ瑥淖畛醯囊粋€理論計算值，到最后的光斑出現(xiàn)，其間有很大的差距。這些差距，是經(jīng)過我們一點點地磨合、推翻、重建，才最終抹平，最終出現(xiàn)一束寶貴的光斑。”
郭志成告訴記者，從2017年生物島實驗室開始布局立項研發(fā)透射電鏡，2022年慧炬公司正式成立，2024年年初對外發(fā)布首臺國產(chǎn)透射電鏡，直到如今透射電鏡完成首臺交付，其中凝聚了眾多科研工作者的辛勤汗水。
重要應(yīng)用
發(fā)展生物醫(yī)藥、半導(dǎo)體必備儀器
●直觀看到病毒和蛋白的原子結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)的靶點
●提供有關(guān)細(xì)胞內(nèi)部組織、結(jié)構(gòu)和功能的詳細(xì)信息
●直觀看到芯片內(nèi)部的原子結(jié)構(gòu)，分析其中的缺陷
透射電鏡在科研領(lǐng)域的最強(qiáng)之處是其超高分辨率，國際上最領(lǐng)先的透射電鏡觀察精度可以達(dá)到納米（0.1nm）級別。這意味著透射電鏡甚至可以直接觀察原子的排列情況，這也讓透射電鏡對于微觀領(lǐng)域的科研和產(chǎn)業(yè)發(fā)展尤為重要。
郭志成介紹，目前，透射電鏡已廣泛用于新一代信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)、生物醫(yī)藥行業(yè)，這些行業(yè)和領(lǐng)域都是目前廣州重點發(fā)展的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。
在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，透射電鏡可以很直觀地看到病毒和蛋白的一些原子結(jié)構(gòu)，了解這些原子結(jié)構(gòu)最大的用途是發(fā)現(xiàn)藥物研發(fā)的靶點，根據(jù)靶點，科研人員才能設(shè)計出全新的先導(dǎo)化合物，開啟試藥的全流程，這將為廣州乃至國內(nèi)藥物的創(chuàng)新事業(yè)奠定良好的研發(fā)基礎(chǔ)。
此外，透射電鏡被廣泛應(yīng)用于細(xì)胞和組織的觀察，可以對細(xì)胞和器官的超微結(jié)構(gòu)進(jìn)行高分辨率成像，例如細(xì)胞器、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和核酸蛋白質(zhì)復(fù)合物等。透射電鏡能夠提供有關(guān)細(xì)胞內(nèi)部組織、結(jié)構(gòu)和功能的詳細(xì)信息，對于研究傳染病病毒等微生物、細(xì)胞分裂、細(xì)胞凋亡等生物學(xué)現(xiàn)象有著重要的作用。這對于正在廣州獲批建設(shè)的人類細(xì)胞譜系大科學(xué)研究設(shè)施以及人體蛋白質(zhì)組導(dǎo)航國際大科學(xué)計劃都有著重要意義。
而在新一代信息技術(shù)領(lǐng)域，透射電鏡對于半導(dǎo)體芯片領(lǐng)域的檢測和工藝改造同樣至關(guān)重要，“尤其在芯片研發(fā)和先進(jìn)制程上進(jìn)行工藝改造時，科技工作者必須能很直觀地看到芯片內(nèi)部的那些原子結(jié)構(gòu)，從而分析其中的缺陷，由此提升芯片生產(chǎn)的良率，觀察材料的界面結(jié)構(gòu)，才可以最直觀地了解芯片的工作原理及性能。”
應(yīng)用案例-小鼠肝臟切片（金屬染色）
市場優(yōu)勢
價格低能為客戶提供定制化服務(wù)
從年初發(fā)布透射電鏡產(chǎn)品，到12月交付首臺電鏡，國內(nèi)一家科研機(jī)構(gòu)成為國產(chǎn)透射電鏡的首個買家。
郭志成告訴記者：“現(xiàn)在已經(jīng)有很多高校、科研機(jī)構(gòu)問我們，透射電鏡生產(chǎn)狀況如何，現(xiàn)在下訂單是否可以。我們預(yù)計，明年應(yīng)該能交付6~10臺透射電鏡給客戶。”
郭志成說，相較而言，國產(chǎn)透射電鏡會比同類型國外透射電鏡更有優(yōu)勢，“第一，因為目前我們用的是全套國內(nèi)生產(chǎn)線和國內(nèi)供應(yīng)商，價格上會有一定優(yōu)勢。第二，我們的售后服務(wù)更便利，售后人員都是自己培養(yǎng)，沒有任何技術(shù)保留，國外透射電鏡公司往往會做技術(shù)保留，遇到設(shè)備維修，中國的維修團(tuán)隊搞不定，往往需要工程師從國外飛來修理，大大增加時間和經(jīng)濟(jì)成本。第三，國產(chǎn)電鏡可以根據(jù)用戶的需要進(jìn)行定制化設(shè)計和服務(wù)，而國外透射電鏡公司只愿意提供標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品。這也是我們的最大優(yōu)勢。”
“我們目前生產(chǎn)的120kV透射電鏡還是入門級產(chǎn)品。預(yù)計明年我們能夠推出200kV的透射電鏡，這是一個中級產(chǎn)品。隨后，我們將在200kV的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展研發(fā)，有望再過兩三年后，發(fā)布300kv透射電鏡。打破高端透射電鏡的國外壟斷。”郭志成表示。
科學(xué)家解前沿
徐濤中國科學(xué)院院士、生物島實驗室主任
透射電鏡將“從有到優(yōu)”“
我們國家一直很重視高端科學(xué)儀器的自主研制，中央多次強(qiáng)調(diào)要打好高端科學(xué)儀器、基礎(chǔ)軟件的‘攻堅戰(zhàn)’，科技部在‘十三五’‘十四五’期間都設(shè)立了科研儀器專項。應(yīng)該說，我國在高端科學(xué)儀器的自主研制上已取得了很大的進(jìn)展。”在不久前結(jié)束的2024大灣區(qū)科學(xué)論壇期間，廣州市科學(xué)技術(shù)協(xié)會主席、中國科學(xué)院院士、生物島實驗室主任徐濤專門就國產(chǎn)高端科學(xué)儀器話題接受了記者的訪問。
“透射電鏡已經(jīng)有好幾個單位的訂單，很多高端科學(xué)儀器已經(jīng)逐步在我國實現(xiàn)‘從無到有’。接下來，我們要‘從有到優(yōu)’，比如在透射電鏡自動化、智能化方面，我們也布局了新的項目，未來，這個項目有望把透射電鏡解析蛋白結(jié)構(gòu)的通量提升100倍，提高透射電鏡的檢驗效率。”徐濤談到，生物島實驗室除了研發(fā)透射電鏡外，還開發(fā)了第四代納米孔測序設(shè)備與技術(shù)，很多國內(nèi)實驗室已采用。而國內(nèi)高端科學(xué)儀器近年來也有不少出彩的亮點，例如寧波永新光學(xué)做的光學(xué)成像設(shè)備，因為技術(shù)領(lǐng)先，已行銷海內(nèi)外，也已經(jīng)被國外廠商列為主要競爭對手。
“應(yīng)該說，高端科學(xué)儀器仍是我們國家的一個短板，所以我們在奮力地追趕。”徐濤表示，高端科學(xué)儀器如果單單計算產(chǎn)值并不會很大，但儀器對培育新質(zhì)生產(chǎn)力的貢獻(xiàn)非常大，“很多尖端的科技突破，都需要我們的科學(xué)儀器來支撐，特別是當(dāng)我們強(qiáng)調(diào)實現(xiàn)高水平的科技自立自強(qiáng)時，科學(xué)儀器將是十分重要的‘基石’，不把‘基石’扎牢，高水平自立自強(qiáng)將無從談起。”
應(yīng)用案例-鐵蛋白
廣州科學(xué)儀器研制能力不斷提升
以透射電鏡為代表，近年來，廣州正不斷提升高端科學(xué)儀器的研制能力。近日，2024大灣區(qū)科學(xué)論壇特地在生物島上召開“高端科學(xué)儀器與高端醫(yī)療器械”分論壇，多位重量級嘉賓分享了他們對開發(fā)高端科學(xué)儀器的重視。
諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎得主厄溫·內(nèi)爾（ErwinNeher）：任何對疾病機(jī)制理解的進(jìn)步，都需要更新更好的測量儀器，一旦這些儀器實現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，并應(yīng)用于臨床藥物篩選或改進(jìn)診斷，便會形成一個龐大的市場。例如，新一代基因測序儀當(dāng)初的投入約10億美元，這套科學(xué)儀器不僅推動了基因組學(xué)領(lǐng)域的變革，更造就了價值超100億美元的科學(xué)儀器市場，同時還促進(jìn)了價值千億美元的基因檢測。我建議要充分利用大灣區(qū)優(yōu)越的供應(yīng)鏈環(huán)境和豐富的人才資源，加大對高端科學(xué)儀器研發(fā)的投資，預(yù)計未來幾年中國的科學(xué)儀器市場將實現(xiàn)年均增長率超10%。
共和國勛章獲得者、中國工程院院士、廣州國家實驗室主任鐘南山：“近年來，我們見證了高端科學(xué)儀器與醫(yī)療器械領(lǐng)域的迅猛發(fā)展，特別是在全球抗擊新冠疫情的過程中，高端科學(xué)儀器以及醫(yī)療器械發(fā)揮了不可替代的作用，挽救了無數(shù)人的生命。高端科學(xué)儀器與高端醫(yī)療器械的研發(fā)不僅需要有深厚的科學(xué)積累，更需要有跨學(xué)科、跨領(lǐng)域的合作和交流。”
科技部原副部長張雨東：我國已逐步形成了相對完善的科研儀器創(chuàng)新體制，但仍存在“受制于人”的情況，未來要堅持“第一性原理”，激發(fā)原始創(chuàng)新活力，同時需解決性能差距大、內(nèi)驅(qū)力不足等問題。
TH-F120透射電鏡
1.電子槍
電子槍的主要作用是發(fā)射高速電子束，也就是形成透射電鏡必需的“光源”。由于電子束的波長與發(fā)射電子束的電壓平方根成反比，這意味著電壓越高波長越短，能觀察的尺度越精細(xì)。目前，世界上最先進(jìn)的透射電鏡采用的電壓是300kV，而慧炬TH-F120采用的電壓是120kV，尚屬“入門級”產(chǎn)品。
2.鏡筒
鏡筒內(nèi)部有多個重要元器件，總體工作原理是：由電子槍發(fā)射出的高速電子束，在真空通道中沿著鏡體光軸穿越聚光電磁透鏡，通過聚光鏡將電子束匯聚成一束纖細(xì)、明亮而又均勻的光斑，并照射到樣品臺的樣品。透過樣品后的電子束，就攜帶有樣品內(nèi)部的結(jié)構(gòu)信息，樣品內(nèi)致密處透過的電子量少，稀疏處透過的電子量多。
3.機(jī)架及減震系統(tǒng)
透射電鏡是一套十分精密的科學(xué)儀器，在工作中，任何一點細(xì)微的震動，都有可能造成成像的問題，因此機(jī)架與減震系統(tǒng)同樣必不可少。
4.熒光屏相機(jī)底插式主相機(jī)
電子束穿過樣品后，再經(jīng)過多個電磁透鏡進(jìn)行放大成像，最終電子影像就被投射到底部的高速相機(jī)上。
5.電腦、操作軟件、控制板
相機(jī)成像后，還需對圖片進(jìn)行處理，這不僅需要設(shè)計多個相關(guān)軟件，還需要高超性能的計算機(jī)進(jìn)行配合。
難點
電子槍和高壓系統(tǒng)
郭志成告訴記者，整套透射電鏡是一套復(fù)雜系統(tǒng)，它需要很多學(xué)科的科學(xué)家一起配合，涉及光學(xué)、電子、機(jī)械、軟件算法等多個科學(xué)領(lǐng)域，“它的難點主要在電子槍和高壓系統(tǒng)，電子光學(xué)系統(tǒng)的系統(tǒng)調(diào)試，以及后期的圖像輸出。”
